Capita spesso che i malati di sclerosi multipla (SM) con le loro sfortunate famiglie si domandino come mai non si conoscano ancora le cause di questa terribile malattia e soprattutto come mai le costosissime terapie abbiano dimostrato scarsa efficacia nel rallentare la progressione della disabilità nei malati. A quest’ultima domanda ha cercato di rispondere il neurologo Dr. Abhijit Chaudhuri del prestigioso Queen’s Hospital di Londra con la seguente interessante relazione (disponibile anche in video: youtu.be/k7t16-ix_HY) presentata nell’ultimo congresso mondiale di Istanbul sulle controversie in neurologia (CONY): La progressione della disabilità nella SM è dovuta ad un processo neurodegenerativo Abhijit Chaudhuri Consulente neurologo, Queen’s Hospital, Londra, UK La sclerosi multipla ( SM) è una malattia cronica e invalidante del sistema nervoso centrale (SNC) le cui precise cause e la patogenesi rimangono sconosciute. La nozione che la SM sia una malattia infiammatoria è in gran parte basata su un modello artificiale di demielinizzazione indotta sperimentalmente dopo sensibilizzazione alla proteina di base della mielina (encefalomielite autoimmune sperimentale o EAE). La somiglianza superficiale tra SM e EAE ha sostenuto la ricerca passata e presente e gli sviluppi terapeutici nella SM da oltre 60 anni , ma è ancora da realizzare l’obiettivo terapeutico di limitare la disabilità a lungo termine. L’introduzione dell’interferone beta nella terapia della SM è stato salutato come un grande successo dell’ipotesi immunoinfiammatoria ed il trattamento ha dimostrato di ridurre i tassi di recidiva e di reprimere i cambiamenti di MRI nella materia bianca associata alla demielinizzazione. venti anni più tardi, è evidente che l’interferone beta non è stato associato con una riduzione della progressione della disabilità nei pazienti con sclerosi multipla recidivante –remittente (Shirani e altri, 2012). Inoltre,’interferone beta e i farmaci immunomodulanti correlati sono inefficaci nella SM primariamente e secondariamente progressiva dove la progressione della disabilità è indipendente dalle recidive, il modello biologico di infiammazione. Nonostante gli ampi e spesso faticosi tentativi nel corso degli anni, non un singolo antigene o anticorpo è stato dimostrato essere un candidato per l’immunopatogenesi cellulo-mediata o umorale nella sclerosi multipla. L’inferenza razionale chiaramente deve essere che i modesti cambiamenti infiammatori nelle lesioni demielinizzanti sono secondari al danno tissutale da un processo neurodegenerativo primario. Questo punto di vista sarebbe sostenuto dall’osservazione patologica che la demielinizzazione acuta nella SM può evolvere senza cellule infiammatorie (Barnett e Prineas, 2004). Studi patologici hanno anche rivelato che durante l’evoluzione della placca demielinizzante, i primi cambiamenti appaiono nelle guaine mieliniche interne, spesso in zone al di fuori di aree di infiammazione, quando le guaine mieliniche esterne sono ancora intatte, un’osservazione che sarebbe incompatibile con una lesione immunologica mirata alla mielina da un patogenesi della malattia cellulo mediata. L’esame ultrastrutturale ha anche confermato che l’evidenza strutturale delle lesioni della mielina nella sclerosi multipla è presente oltre le aree di massima infiammazione (Rodriguez e Scheithauer 1994), confermando che l’infiammazione e i cambiamenti immunologici nella SM si evolvono con dissociazione spaziale dalle lesioni demielinizzanti e non possono essere considerati causali. Diverse caratteristiche istopatologiche chiave nella SM non possono essere spiegate con l’assunzione della patogenesi infiammatoria della mielina. La perdita delle fibre nervose retiniche, i primi cambiamenti nella materia grigia e nella neurodegenerazione del talamo, il coinvolgimento della sostanza banca di aspetto normale, la necrosi assonale cronica e i cambiamenti neuronali ipossici si verificano spesso in aree distanti dalle alterazioni infiammatorie ed infiltrati linfocitari. Inoltre, l’apoptosi degli oligodendrociti e l’attivazione della microglia è stata riportata nella SM acuta in assenza di attivazione di linfociti e macrofagi. La perdita assonale è una caratteristica precoce nella SM (Trapp e Nave ,2008) e non ci sono prove di una diffusa deposizione dell’IgG o delle lesioni attivate complementari degli assoni e neuroni mielinizzati a suggerire che il processo degenerativo nella SM sia una conseguenza delle lesioni tissutali infiammatorie immuno-mediate. Nella SM cronica, non vi è quasi mai alcun segno di infiammazione della sostanza bianca e grigia diffusamente anormali dove la mielina e la densità assonale sono ridotte. La progressiva perdita di volume del cervello si verifica implacabilmente per un periodo di tempo nella SM cronica e la perdita di volume del cervello si verifica indipendentemente dalla gravità dei processo infiammatorio. Osservazioni epidemiologiche indicano chiaramente che l’influenza di variabili cliniche- e delle ricadute – sul decorso della disabilità irreversibile nella SM è limitata al tempo di insorgenza per il raggiungimento della perdita precoce del cammino (punteggio EDSS di 4.0) e la successiva progressione della disabilità si verifica in un percorso autoalimentato indipendente da variabili cliniche e l’infiammazione ha solo un effetto limitato sulla neurodegenerazione responsabile della progressiva disabilità (Confraveux e altri, 2003), che si traduce nella necessità di assistenza alla mobilità (punteggio EDSS di 6.0) nei pazienti sintomatici dopo un tempo mediano di 20 anni. L’atrofia del midollo spinale cervicale si correla meglio con la compromissione del camminare nella SM cronica. Un deficit cognitivo viene riconosciuta in oltre due terzi dei pazienti con SM e la demenza nei pazienti più giovani con malattia secondariamente progressiva spesso presenta una grave problema. La progressione della disabilità nella sclerosi multipla è dovuta al danno assonale e neuronale irreversibile e irreparabile che è una conseguenza inevitabile della storia naturale della malattia. Le alterazioni degenerative nella materia grigia e bianca sono ben riconosciuti anche nella fase iniziale della malattia clinica. Nessun trattamento antinfiammatorio è stato mai dimostrato di invertire la disabilità progressiva da degenerazione dei neuroni, assoni e sinapsi nel sistema nervoso centrale che sono le caratteristiche patologiche della SM. Sarebbe di grande beneficio per tutti i pazienti, indipendentemente dai loro fenotipi clinici, un futuro spostamento del paradigma di trattamento nella SM alla prevenzione precoce della malattia con supplementazione di vitamina D e di decelerazione del suo ritmo intrinseco di degenerazione del tessuto con una terapia neuroprotettiva Riferimenti Barnett MH, Prineas JW. Relapsing and remitting multiple sclerosis: pathology of the newly forming lesion. Ann Neurol 2004; 55: 458-468. Confavreux C, Vukusic S, Adeleine P. Early clinical predictors and progressive disability in multiple sclerosis: an amnesic process. Brain 2003; 126: 770-782. Rodriguez M, Scheithauer B. Ultrastructure of multiple sclerosis. Ultrastruct Pathol 1994; 18:3-13. Shirani A, Zhao Y, Karim ME, et al. Association between use of interferon beta and progression of disability in patients with relapsing remitting multiple sclerosis. JAMA 2012; 308: 247-256. Trapp BD, Nave K-A. Multiple sclerosis: an immune or neurodegenerative disorder? Annual Review of Neuroscience 2008; 31: 247-269. Fonte: comtecmed/cony/2013/Uploads/Editor/Chaudhuri%201.pdf Related content: Sclerosi Multipla: un pezzo del puzzle, l’ipoperfusione cerebrale precede la neurodegenerazione/demielinizzazione?
Posted on: Mon, 21 Oct 2013 05:12:21 +0000
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