PAROLES DEXPERTS À propos de l’immunothérapie dans le traitement des CBNPC avancés et des premiers résultats du MPDL3280A Pr Jean-Charles Soria (Villejuif) Sur quel rationnel repose l’immunothérapie dans le traitement des cancers ? L’immunothérapie est fondée sur le blocage de l’axe PD-L1/PD-1 et PD-L1/B7.1. Les acteurs tels que PD-1 ou PD-L1 (ligand de PD-1) fonctionnent comme des passeports d’immunité diplomatique. Quand ils sont exprimés à la surface des cellules tumorales (ou des cellules immunitaires du microenvironnement tumoral), ils inhibent l’action des lymphocytes T CD8 cytotoxiques. L’utilisation d’un anticorps monoclonal qui bloque PD-L1 (comme le MPDL3280A) ou PD-1 permet de lever cette “immunité diplomatique” et d’activer les lymphocytes T contre les cellules tumorales. Ce mécanisme d’action explique les réponses que nous avons observées, de très belle qualité et qui se maintiennent dans le temps. Pourquoi avoir choisi comme cible plutôt PD-L1 que, par exemple, CTLA4 ? CTLA4 et PD-1/PD-L1 ne sont pas des cibles équivalentes : CTLA4 est situé beaucoup plus en amont que PD-1/PD-L1 et elle est moins spécifique. De ce fait, les inhibiteurs de CTLA4 induisent des réponses mais aussi plus d’effets indésirables, notamment des réactions auto-immunitaires. De plus, le blocage de PD-L1 semble provoquer moins d’effets secondaires du type pneumopathies auto-immunes que celui de PD-1 car il préserve intact l’interaction entre PD-L2 (souvent surexprimé dans de nombreux organes comme le poumon) et PD-1. Quelles sont les indications dans lesquelles cet anti PD-L1 (MPDL) a été développé ? L’étude de phase I du MPDL (Monoclonal PD-L1), développé par Genentech, était extrêmement large puisqu’elle a inclus des patients atteints de mélanome, de cancers bronchique, gastrique et colorectal, de cancers du sein, du rein, de sarcome et de lymphome. Il n’y avait pas de restriction d’indications mais dans ces 8 types tumoraux, des réponses objectives intéressantes ont été observées. Compte tenu de la robustesse des réponses obtenues dans les cancers bronchiques, il a été décidé de poursuivre le développement dans cette indication. Quels sont les principaux résultats de cette étude de phase I dans le cancer bronchique ? Le MPDL a été administré par voie i.v. toutes les 3 semaines en monothérapie chez 85 patients porteurs d’un cancer bronchique dont une majorité avaient déjà reçu au moins 3 lignes de chimiothérapie. La durée maximale du traitement a été de 1 an. Les premiers résultats sont très prometteurs. Le taux de réponse objective en population globale est de 23 % et la durée des réponses est particulièrement élevée : actuellement tous les patients en réponse sont toujours répondeurs avec une médiane de réponse qui était, en avril 2013, de 48 mois, et cela devrait aller bien au-delà… L’expression de PD-L1 par les lymphocytes qui infiltrent la tumeur pourrait constituer un biomarqueur prédictif intéressant puisque plus cette expression est élevée et plus le taux de réponse objective est important. Et le taux de réponse objective est plus élevé, pratiquement le double, chez les patients fumeurs (actifs ou anciens) que chez les non fumeurs. L’hypothèse sous-jacente repose sur le fait que le tabagisme induit des mutations et que plus les mutations sont nombreuses, plus la tumeur est immunogénique. Quelles sont les prochaines étapes ? Sans rentrer dans le détail, le développement du MPDL, inhibiteur de PD-L1, dans le cancer bronchique va être très large avec des études de phase II et de phase III qui vont être mises en place. Existe-t-il un rationnel pour associer cet inhibiteur de PD-L1 à d’autres molécules ? Deux situations peuvent être envisagées : l’association à des thérapies ciblées pour essayer d’obtenir une chronicisation définitive de la maladie, par exemple, chez les mutants EGFR ou chez les ALK transloqués, et l’association à des chimiothérapies mais avec la problématique des corticoïdes dont l’action vis-à-vis du système immunitaire pourrait contrecarrer celle d’une immunothérapie telle que le MPDL.
Posted on: Fri, 25 Oct 2013 17:26:24 +0000
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